资本市场永远是半边冰半边火，这句话套用在近期正逢多事之秋的阿斯利康身上一点都不为过。半边冰，指的是因中国副总裁、及县业务部负责人杜浩晨跳槽至百济神州，AZ县域销售团队的瓦解，AZ被迫与君实生物分手；半边火，指的是堪称“AZ亲儿子”，与阿斯利康关系密切的迪哲生物，将于12月10日按照科创板第五套标准上市，本次发行价格确定后发行人上市时市值约为.32亿元。迪哲医药成立于年10月27日，是一家具备全球竞争力的创新驱动型生物医药公司。公司致力于新靶点的挖掘与作用机理验证，借助公司自有的转化科学研究能力，探究疾病临床特征与可能的异常驱动基因、蛋白结构间的关系，以推出全球首创药物(First-in-class)和具有突破性潜力的治疗方法为目标，力求填补未被满足的患者需求，引领行业发展方向。然而，正逢多事之秋的AZ，能否撑起迪哲医药多亿的估值呢？1董事长是资本的打工人？公司设立背景以及与阿斯利康的历史关系公司堪称科学家、产业界与资本方联手的“标准答案”。公司招股书显示，年，先进制造和阿斯利康按照相同比例出资成立迪哲有限，同时张小林及其带领的阿斯利康原创新中心核心团队大部分成员整体加入迪哲有限，且公司管理团队一并作为出资方。阿斯利康作为全球闻名的MNC，自然不必多言；先进制造作为注册在案的私募基金，管理人是国投创新。而公司董事长、总经理张小林则为业界知名的资深科学家，拥有令人瞩目的简历，哈佛大学医学院癌症中心分子遗传学博士后学历，北京大学分子医学研究所客座教授，同时自年年底一直深耕与阿斯利康，一手创办AZ中国创新中心，官职全球副总裁。然而，豪华的产、科、资三方携手，却也免不了蛋糕分不均的窘境。在迪哲，无论国投创新还是AZ，都是业界赫赫有名的存在，管理团队持股比例较低相比也可以理解。就连招股书也不得不提示，公司存在内控的问题：“先进制造与AZAB均持有公司30.%的表决权，两者所持表决权比例相同，发行人任一单一股东无法通过其实际支配的股份决定发行人的重大事项，单个股东均无法决定董事会多数席位，公司无控股股东及实际控制人。公司经营方针及重大事项的决策均由股东大会和董事会按照公司议事规则讨论后确定。”免不了的，公司存在没有任何一个股东可以一锤定音的问题，决策滞后与股东间分歧仿佛也是可以预见的。2研发管线，竞争激励的赛道，能否脱颖而出公司的研发管线中有4个处于临床阶段并用于多个适应症的创新药，以及多个处于临床前研究阶段的候选创新药。其中，进展最快的DZD化合物专利系公司自AZAB处购买所得。再看主要产品每一个的竞争格局，每个产品竞争格局似乎很好，又似乎面临一片红海。3DZD：差异化竞争？DZD是一种全新的特异性JAK1酪氨酸激酶抑制剂，对JAK1靶点具有高度选择性，而对JAK家族其它蛋白的抑制能力较弱，潜在的安全性较好。目前，公司推进的DZD首个适应症为外周T细胞淋巴瘤（PTCL），年9月，美国FDA授予DZD用于治疗T细胞淋巴瘤（treatmentofT-celllymphoma）的孤儿药资格认定。并且，与许多JAK抑制剂一样，公司也申请了炎症性肠病这一适应症，同时正在开发针对眼科疾病（干眼症）的滴眼液和针对皮肤疾病（特应性皮炎）的软膏等局部用药特殊制剂。说到JAK-STAT通路，想必大家都不陌生。JAKs是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四个成员，介导I型和II型细胞因子产生的信号，并通过JAK/STAT信号通路传递，其作用机理如下图所示。首先，细胞因子结合膜表面受体后诱导受体亚基的多聚化，从而活化膜内的JAKs；活化的JAKs此后将磷酸化信号传导给转录激活子（STAT），并导致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可进入细胞核内并调节JAK/STAT靶基因的表达。这些基因往往与免疫调节、细胞增殖、分化、凋亡及肿瘤的发生发展密切相关。不同的JAK家族成员，控制不同的STAT，从而产生特异的生物学效应。目前，JAK-STAT通路的研究可谓相当火热，相关领域的论文多如满天星海，获批药物也不再少数，已有两款JAK1抑制剂（均为非选择性）在肿瘤相关适应症获批上市，分别为诺华的磷酸芦可替尼（Ruxolitinib）和新基的Fedratinib，其全球范围内的批准适应症为骨髓增殖性肿瘤（MPN）中的骨髓纤维化和真性红细胞增多症。相比于之前两款药物，DZD最大的优势在于能够强效且高选择性地抑制JAK1酪氨酸激酶以及差异化的适应症。然而，目前国内开发JAK特异性抑制剂的企业并不在少数，迪哲优势是否足够还有待观察查；而差异化的适应症，能否转化为销售额的成功，除了还需临床试验的验证，还有商业化能否顺利等重重生死劫，加之目前公司的II期为单臂关键性临床试验，属于CDE加强临床科学性重点打击的对象…同时，全球和中国已批准用于治疗复发难治PTC的药物HDAC抑制剂也不在少数，包括罗米地辛（Romidepsin）、贝林司他（Belinostat）和西达本胺，除HDAC抑制剂外，其它获批用于复发难治性PTCL的药物还有美国及中国上市的叶酸拮抗剂普拉曲沙（Pralatrexat）。4DZD：能否单点突围？DZD是公司自主研发的一种特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是针对EGFR/HER号外显子插入突变设计的全球首创（First-in-class）小分子化合物。DZD的临床开发适应症为EGFR/HER号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者，包括未接受系统治疗的一线患者以及对前线治疗无反应、治疗后进展或不能耐受的后线患者。EGFR想必大家都耳熟能详了，EGFR基因突变主要发生在编码胞内酪氨酸激酶活性中心的18-21外显子，这些突变基因编码的EGFR蛋白可不依赖细胞外生长因子的信号，直接导致胞内酪氨酸激酶自动磷酸化，启动下游信号传导通路，促进肿瘤增殖，抑制肿瘤凋亡。最常见的突变为19号外显子的缺失性突变和21号外显子的LR点突变，这些突变对传统的EGFR抑制剂反应敏感。约10%的EGFR突变类型为20号外显子插入突变，这部分突变对传统的EGFR抑制剂不敏感。纵观竞争格局，全球范围内，针对EGFR/HER号外显子插入突变非小细胞肺癌适应症开发的产品共6款，其中5款为EGFR-TKI，1款为EGFR/c-MET双特异性抗体。EGFR领域，要想取得成功，往往需要深厚的管线梯队与组合作为支撑，背靠AZ的迪哲，未来迪哲能否靠EGFR/HER号外显子单点突围，我们拭目以待。5DZD：HER2小分子竞争的红海？DZD具有穿透血脑屏障能力的高选择性，针对伴有或预防中枢神经系统转移的HER2阳性乳腺癌和其它HER2阳性实体瘤。中枢神经系统转移（CNS转移）是乳腺癌最常见的进展之一，现有针对HER2阳性乳腺癌的核心治疗药物曲妥珠单抗及大部分化疗药物不能有效通过血脑屏障，伴有CNS转移的患者通常预后较差或现有疗法不能有效预防CNS转移。迪哲看似抓住了乳腺癌中枢神经系统转移这一市场，但是，目前来看，HER2小分子抑制剂的市场竞争仍较为激烈。中国已上市用于乳腺癌适应症的小分子HER2抑制剂有3款，分别是葛兰素史克和诺华制药共同研发的拉帕替尼，恒瑞的吡咯替尼和辉瑞制药的奈拉替尼。全球除中国市场以外已上市用于乳腺癌适应症的小分子HER2抑制剂，除奈拉替尼和拉帕替尼外，还包括西雅图基因的Tucatinib（妥卡替尼），其中Tucatinib（妥卡替尼）是目前仅有的具有HER2选择性的小分子HER2抑制剂。迪哲虽然宣称自己的DZD具有高选择性，但是也仅与竞品妥卡替尼（Tucatinib）相当，毕竟，其他的都不是选择性抑制剂。后续，如大部分小分子药物一样，DZD也面临着齐鲁、艾力斯等多家公司的竞争。6DZD：全球尚未有药物获批DZD是公司自主研发的一种高选择性腺苷A2a受体拮抗剂。腺苷是一种ATP的代谢物，具有很强的免疫抑制功能。腺苷主要通过腺苷受体（ARs）发挥其生物学作用，腺苷受体是G蛋白偶联受体（GPCR），主要分为四个亚型：A1，A2a，A2b和A3。现有证据表明，腺苷2a受体（A2aR）在腺苷介导的免疫抑制中起着关键的作用。A2aR在T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞等免疫细胞上表达。腺苷通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a结合，抑制免疫细胞的免疫响应能力，在肿瘤微环境中这一抑制过程的结果就表现为肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫细胞杀伤。腺苷受体（A2aR）拮抗剂是一种肿瘤免疫微环境调节剂，其主要通过与腺苷竞争性的结合A2aR使免疫细胞保持免疫活性，实现对肿瘤细胞的杀伤。目前，全球和中国均无针对肿瘤治疗获批的A2aR抑制剂，均处于在研阶段。全球范围内，有7款在研针对抗肿瘤的A2aR抑制剂，其中，3款产品处于临床II期阶段，其余均处于临床I期。除了高企的研发风险、管线的竞争，迪哲还面临着和老东家AZII期产品的直接竞争，毕竟，和老东家竞争产品，且还在股权上仍紧密相关，相比谁都不想看见。7过去三年收入与AZ高度绑定，谁能保证未来交易的公允性？迪哲年、年及年的研发费用分别为2.1亿元、4.2亿元和4.4亿元。而年、年及年司营业收入均为其他业务收入，分别为3,.92万元、4,.75万元和2,.08万元。公司其他业务收入主要为向AZAB及其关联方收取的技术服务费。公司营业成本均为其他业务成本，分别为3,.68万元、3,.52万元和2,.87万元。其他业务成本主要为向AZAB及其关联方提供技术服务发生的成本。如此紧密的联系，就连公司自己都只能在招股书中如此澄清：“公司为阿斯利康及其关联方提供研发技术服务，阿斯利康及其关联方按照公允价格支付对价，交易金额占阿斯利康研发支出比例不超过0.11%，占比极小，且在报告期内呈下降趋势。”对AZ影响小，至于对迪哲嘛，就仁者见仁智者见智了。8连亲儿子都养不过来的AZ，能否照顾的了迪哲？近期，AZ中国可谓正逢多事之秋，一来AZ中国大区的业务下滑，Q3AZ全球总营收98.66亿美元，同比增长48%，但落到中国区域上，增速仅有2%。中国区也成了第三季度阿斯利康全球唯一一个业务增速没能达到两位数的地区。二来，11月15日，AZ及县肿瘤业务并入肿瘤事业部，AZ县域销售团队瓦解，截至今年，AZ的县域市场团队已扩增至人。此次AZ的调整，主要是因为“县长”杜浩晨离开阿斯利康，正式加入百济神州。据了解，阿斯利康县域团队成立于年7月，成立之初只有人。同一年，杜浩晨担任及县业务部全国负责人，组建并带领阿斯利康及县团队，执行了扩面下沉战略。至今，AZ已成为最懂中国市场的MNC。AZ中国业绩承压，县域团队并入肿瘤事业部，县域团队创始负责人离开，肿瘤业务不可谓压力不大，以至于好兄弟君实生物都“今日唤你小甜甜，他日叫你牛夫人”，收回AZPD-1的权限.若离开了AZ中国地区肿瘤业务的支持，迪哲医药靠自己商业化能走多远呢，毕竟，将产品的临床优势转化为医生和患者的认知不是一蹴而就的过程，需要强大的商业化团队、合理的商业化策略、高效的市场执行力支持和保障产品的商业化顺利开展。9结语漂亮的团队，雄厚的资方，合作的大厂，愿一切的美好，最后不会留下一地鸡毛。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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